FAKULTY

Katarína Macková – 20.01.2021 – 12,5 minúty čítania

Nové antibiotikum z opustenej bane je prelomový objav

V tej bani boli také podmienky, že tam mohla existovať iba extrémna forma života. A napriek tomu príroda vytvorila makrolid, ktorého existenciu by na tom nehostinnom mieste nikto nepredpokladal, hovorí docent a odborný asistent z Oddelenia organickej chémie FChPT STU Pavol Jakubec.

 

Pán docent, poďme rovno k tým novým antibiotikám. Všeobecne sa vie, že rezistencia na tie štandardné je vážnym problémom; v čom spočíva inovatívnosť vášho objavu?

V štruktúre nového antibiotika. Patrí do väčšej skupiny makrolidov, ale berkeleylaktón, ako novoobjavený makrolid, je jedinečný tým, že zatiaľ nie je známe, ako funguje. Klasické makrolidové antibiotiká, ako ich poznáme, totiž účinkujú tak, že zastavujú syntézu proteínov v baktériách. U tohto nového sa však ukázalo, že toto nie je jeho princíp. A to dáva veľkú nádej na vývoj nových látok, pretože ak by sme objavili nový spôsob účinku, získali by sme ďalšie možnosti proti baktériám, proti ktorým teraz nič nefunguje.  

Je pravda, že antibiotiká pôsobia výlučne na baktérie a vôbec na vírusy?

Takto: širokospektrálne antibiotikum, ktoré by zabralo proti akýmkoľvek baktériám, nepoznám. Vždy sa nájde nejaký kmeň, voči ktorému sa neskúšalo, čiže nič nemôžeme nazvať v tomto smere úplne univerzálnym. Treba si uvedomiť, že baktérie a vírusy sú síce rovnako relatívne primitívne živé organizmy, ale odlišujú sa v štruktúre, spôsobe rozmožovania a ďalších črtách. Preto sa pri liečbe ochorení spôsobených baktériami a vírusmi používajú iné medikamenty.

Poďme k všeobecnej rezistencii na antibiotiká. Čo ju spôsobuje?

Na toto síce nie som špecialista, ale podľa môjho názoru je problém v tom, že sa predpisujú príliš často. Možno aj v prípadoch, kedy by sa nemuselo.

Vy tu teraz vediete vlastný výskum, ale predtým ste boli vo viacerých prestížnych inštitúciách. Kde všade ste boli a čo ste si takpovediac priniesli domov?

V zahraničí som začínal najskôr v Nemecku v istej špičkovej farmaceutickej firme, čo bol pre mňa zlomový okamih. Boli tam jasne viditeľné rozdiely v spôsobe práce a výskumu, ak by sme porovnávali s naším prostredím. Veľmi mi to otvorilo oči.

Kam ste šli potom?

Nasledoval Oxford, Manchester, Harvard. Musím povedať, že na špičkových univerzitách, najmä v Anglicku a Amerike, bolo úžasné prostredie. Profesori mali neskutočné vedomosti, všetko tam bolo super. Kolektív, systém, vedecké tematiky, kvalita infraštruktúry a systému... my na Slovensku tak ďaleko ešte nie sme.

A čo by sme si mohli od nich zobrať teraz, ak vezmeme do úvahy, že hlbšie zmeny si vyžadujú čas?

Osobne sa mi veľmi páčila efektivita ich práce; mal som dojem, že dokážu urobiť omnoho viac v podstatne kratšom čase. Infraštruktúra, ktorú majú vytvorenú, im umožnila, aby sa venovali naplno tomu, čomu sa majú. Mali vynikajúce vzdelanie, brilantné myšlienky... všetko sa tým pádom rozoberalo jednoduchšie.

Koľkými jazykmi hovoríte?

Slovenčinou a češtinou veľmi slušne (smiech). Potom samozrejme angličtinou, z času na čas použijem aj nemčinu. Vedel som aj trocha po rusky, ale už som veľa zabudol. Angličtina vám však bez problémov stačí úplne všade. Som toho názoru, že radšej vedieť hoci len jeden jazyk, ale poriadne.

Pozrime sa teraz bližšie na vývoj nových chemických zlúčenín. Ako to prebieha?

V zásade je to pomerne jednoduché. Vezme sa už existujúca chemická štruktúra; ak ste chemik, viete tú molekulu definovať v tom zmysle, koľko má toľko atómov uhlíka, toľko vodíka a podobne. My sa potom snažíme na základe nejakého dizajnu tú štruktúru zmeniť, pridať tam viac atómov toho či toho. Potom to ideme zosyntetizovať, čiže na rad prichádza organická syntéza.

Tá prebieha ako?

Vieme, ktoré komerčne dostupné zlúčeniny nám umožnia urobiť zmenu, ktorú sme si predsavzali. A potom to ideme zrealizovať; zoberieme guľatú banku, ingrediencie, o ktorých veríme, že sú vhodné, a ideme na to. Následne – ak to vyjde, čo väčšinou áno – získame látku, ktorú sme si pôvodne nadizajnovali. Otestujeme ju, aby sme si overili, či má tie vlastnosti, ktoré sme chceli.

A ak nemá?

V takom prípade sa musíme opäť vrátiť na začiatok a znova sa snažíme meniť štruktúru, teda rozloženie a počet atómov uhlíka a vodíka. A potom znova varíme.

Tomuto sa hovorí syntetická metóda?

Áno. To, že tie ingrediencie dáme do hrnca, povaríme ich, necháme postáť... to je vývoj nových syntetických metód. Skrátka spôsob, akým zmiešavame jednotlivé komponenty, teda chemické zlúčeniny.

Momentálne sa venujete skúmaniu látky, ktorá sa našla v opustenej bani. Ide o to konkrétne antibiotikum, ktoré sme spomínali na začiatku?

Áno. Ide v podstate o náhodný objav; vedci analyzovali, čo všetko sa v tej bani nachádza. Boli v nej totiž také podmienky, že tam mohla existovať iba extrémna forma života. A napriek tomu príroda vytvorila makrolid, ktorého existenciu by na tom nehostinnom mieste nikto nepredpokladal.

Čo sa s novoobjavenou látkou potom robilo? Čo ste o nej zistili?

Chemici ju separačnými procesmi odizolovali, identifikovali a začali zisťovať aktivity voči trebárs bakteriálnym kmeňom. No a zistili, že má účinky napríklad proti zlatému stafylokoku. Bolo z toho veľké boom, nikto nevie, ako ten makrolid vlastne pôsobí. Je to úžasné a unikátne.

Ako sa vôbec na také niečo príde? Kto chodí po opustených baniach a jaskyniach?

Práveže toto sa robí cielene. Kde sa dajú nájsť zdroje nových látok? Pred niekoľkými desiatkami rokov sa hľadali doslova kdekoľvek, časom sa však záujem sústredil na tie najnepravdepodobnejšie miesta. Samozrejme by sme už dnes nečakali, že niečo unikátne nájdeme na ulici v betóne; hľadáme tam, kde nehľadal nikto predtým. A to sú napríklad tie opustené bane.

Čiže čo najobskúrnejšie miesta a možno z toho niečo vzíde?

Áno (smiech). Tým, že sme už v bežnom prostredí preskúmali všetko, musíme sa uchyľovať k niečomu novému a extrémnemu. Napríklad k miestu, kde nikto nemá dôvod ísť. Kto by tam aj šiel, keď je tam pH 1? Ak chcete získať nové poznatky, musíte to takto robiť.

A toto je jediný spôsob, ako objaviť novú látku?

Tu treba povedať, že veda sa ohromne vyvíja. Hľadať existujúce je jednou alternatívou; druhou je predikovať. Na základe toho, čo poznáme, pomocou výpočtových techník cielene modelujeme látky, ktoré by boli príbuzné tomu, čo poznáme. A ktoré by z vedeckého pohľadu mohli byť zaujímavé.

Ako ste sa dostali k chémii? Bola to vaša prvá voľba?

Nápadov som mal ako dieťa veľa. Najprv som chcel byť kuchár, bavilo ma v podstate všetko možné. Raz nám však pani učiteľka na chémii ukázala svoje experimenty a bolo rozhodnuté. Láska na celý život.

A neimponovala vám okrem chémie napríklad aj medicína? Nemá to od seba ďaleko...

Ani nie. Spokojnejší som bol s neživou hmotou a chápaním chemických reakcií. Predsa len, ľudské telo, respektíve celkovo živý organizmus, je podstatne komplikovanejší systém.

Pozrime sa teraz na vývoj liekov. Je jasné, že kvôli obavám z vedľajších účinkov dlho trvá, kým prídu na trh; niekedy však ide o naozaj dlhý čas. Je to riziko fakt také vysoké?

Je. Uvediem príklad. Jedno z prvých antibiotík, ktoré bolo uvedené na trh, bol salvarzán; šlo o zlúčeninu, ktorá účinkovala proti syfilisu. Bolo to obrovské haló, ten liek fantasticky zaberal. Problém bol však v tom, že sa neskôr zistilo, že je neuveriteľne toxický. Takých prípadov je veľmi veľa; ďalším je isté sedatívum pre tehotné ženy, ktoré v minulosti uviedli na trh. Takisto výborne zaberalo, ale detičky sa začali rodiť zdeformované alebo mŕtve.

Čo všetko z tohto hľadiska predchádza podaniu liečiva pacientovi?

Veľmi náročný proces. Aj legislatívne, aj finančne. Všetci by sme chceli, aby to bolo jednoduchšie, ale nejde to. Kvôli tým rizikám.

Je pravda, že kedysi sa testovalo na odsúdených na smrť?

Neviem o tom. Ale nečudoval by som sa. Pár sto rokov dozadu to pokojne mohlo takto byť.

Takže aká tam je postupnosť? Vy chemici niečo objavíte, začnete to testovať, skúmať, a potom čo príde na rad? Myši?

Tak. Ten proces je multidisciplinárny, ale základ je v syntéze. Keď chcete niečo skúmať, vždy to musíte mať najprv navarené. Takže najprv látku zosyntetizujeme, potom dáme, trebárs tie antibiotiká, in vitro do Petriho misiek, tam sa zisťujú prvé MIC hodnoty. A až potom nasleduje živý organizmus. Tie myši.

A v tejto fáze viete s nejakou presnosťou odhadnúť, čo to bude v živom organizme robiť?

To už sme v komplikovanej situácii práve preto, že ide o živý organizmus; tam sa začínajú ukazovať práve tie možnosti vedľajších účinkov. Dovtedy akoby sa nevedelo, čo bude. Ale zas je pravda, že veda v tomto veľmi pokročila, dá sa predpokladať, ktoré subštruktúry v molekule môžu byť potenciálne nebezpečné. Prípadne ktoré majú eventuálne nízku šancu, že budú liečivom; dá sa už predpokladať, že taká a taká subštruktúra metabolizuje na toxický vedľajší produkt.

Čiže vyradíte hneď?

Vyradíme hneď. Aj v tom prípade, keď to má výborné MIC hodnoty v Petriho miskách. Ak je látka potenciálne toxická, vieme určiť, že zrejme nebude liečiť.

Spomeňme koronavírus, ktorý teraz šarapatí. Vakcína je, podľa toho, čo vieme, už na svete; vidíte reálne, že by sa v dohľadnej dobe začalo očkovať?

Všetci by sme chceli, aby to tak bolo. A tiež všetci dúfame, že to bude bez vedľajších účinkov. Ale toto je otázka na regulačné úrady, aby starostlivo zvážili a potom mali posledné slovo, či je tá vakcína bezpečná. Bez ohľadu na to, aký veľký je všeobecný a verejný tlak.  Inak by to mohlo napáchať ešte väčšiu galibu, ako teraz máme.

A aký máte ako chemik názor dajme tomu na prístup Veľkej Británie? Nechať to na premorenie?

Tu sa opäť dostávame do takej filozofickej témy. Vieme štatistiky, poznáme nejaké možnosti... určite ide celkovo o veľmi ťažké rozhodnutie.

Je koronavírus pre vedcov úplná neznáma?

Nie, nie je. Práveže už rôzne koronavírusy poznáme, ale všetko je poháňané komerciou; kým je prípadov málo, nie je to pre farmafirmy zaujímavé. Obuli sa do toho až teraz. A presne tak to máte aj s antibiotikami; po skončení ich zlatej éry do nich prestali veľké farmafirmy investovať. A odrazu zisťujeme, že niekedy môže aj banálny zápal zabíjať.

Nedá mi neopýtať sa aj na „druhú stranu“. Výskumy sa nerobia len pre dobrú vec; sú i také, ktoré idú opačným smerom. Myslíte, že je reálne, že sa niekedy vyvinie biologická hrozba, na ktorú nezaberie nič?

Pravdaže. Videli sme relatívne prednedávnom; ebola a podobné vírusy. Taká možnosť tu bude vždy.

Ešte by ma zaujímal nositeľ Nobelovej ceny, s ktorým ste spolupracovali. Ako sa vám s takou osobnosťou pracovalo? Platí, že čím viac človek v živote dosiahne, tým je skromnejší?

Profesor Richard Schrock bol vždy veľmi veľkorysý. Tu si treba uvedomiť, že ten človek toho neskutočne veľa vedel a vie, neuveriteľne veľa dosiahol a bol ochotný zdieľať vzácne výsledky s ľuďmi, ktorí možno k objavom neprispeli až takou veľkou mierou, ako on. Môj názor je, že ide o veľkého človeka.

Spomeňte ešte svoje pracovné plány do budúcnosti. Predpokladám, že máte viacero projektov...

...pravdaže, pracujeme aj na iných veciach. Tie antibiotiká budú trocha dlhší iteratívny proces, musíme navariť sadu zlúčenín, porovnať ich MIC hodnoty, vrátiť sa naspäť k dizajnu... je to jednoducho dlhodobý projekt. Medzi tie krátkodobejšie, respektíve akútnejšie, na ktorých pracujeme, by som zaradil napríklad vývoj nových katalyzátorov, kde sa ako iniciátor používa denné svetlo. Predstavte si chemickú reakciu, ktorú iniciujeme tak, že nemusíme zahrievať ani pridávať toxické reagenty; tým by sa chemický výskum ako taký neuveriteľne zekologizoval. Bude to mierne, ekologické a bez vedľajších produktov. Denné svetlo je na to perfektné.

Máte nejakú profesionálnu métu, ktorú chcete ešte v budúcnosti dosiahnuť?

Pri chemických reakciách je to veľmi individuálne. Sú také, ktoré vám nedajú spávať (smiech). Ale chcel by som, aby sme niektoré z tých denným svetlom katalyzovaných reakcií zaviedli ako tradičnú používanú metodiku, ktorá bude konkurovať cross couplingom (špeciálnej chemickej reakcii, za ktorú bola udelená Nobelova cena, pozn.red.). A my chceme vyvinúť takú istú, ale iniciovanú práve tým denným svetlom.

A sú to veci na mesiace, alebo na roky?

Určite na roky.

Ešte sa zastavme pri študentoch. Keď si spomeniete na svoje študentské časy a pozriete sa na tých svojich, ktorých učíte... sú iní, ako ste boli vy a vaši rovesníci?

Toto je naozaj ťažké zovšeobecniť. Treba však povedať, že u nás na Katedre organickej chémie FCHPT STU nechýbajú extrémne motivovaní a šikovní. Ja osobne mám šťastie byť obklopený výnimočnými študentmi, ktorí dosahujú kvalitu ktorýchkoľvek zahraničných a veľmi dobre sa mi s nimi pracuje.

Je pravda, že medzi vedcami je veľa workoholikov?

Ťažko povedať, kde je tá hranica (smiech). Myslím, že môj prípad to nie je. Iste, prídem do práce aj cez víkend, ak to situácia vyžaduje. Ale veda nie je práca. Veda je vášeň a presvedčenie.

Ktoré asi nefunguje tak, že idem domov a pustím z hlavy...

...presne. Ak riešite nejaký problém a naozaj ho chcete vyriešiť, neviem si predstaviť, že po ôsmich hodinách proste vypnem. Takto to nefunguje, myslíte na to. A niekedy vám to naozaj nedá spávať.

Spomeňme ešte záľuby. Čomu sa venujete vo voľnom čase?

Športu, konkrétne stolnému tenisu. Momentálne hráme tretiu ligu. Je to fantastický relax.   


Text: Katarína Macková
Foto: Matej Kováč, redakcia